Metformina: lek z 1957 roku w roli nadziei

Metformina kosztuje w Polsce kilkanaście złotych za miesiąc. Jest na rynku od lat pięćdziesiątych, ma dobrze opisany profil bezpieczeństwa i jest lekiem pierwszego wyboru w cukrzycy typu 2.

Przez dekadę była też najczęściej wymienianym kandydatem na pierwszy lek, przy którym regulator uznałby starzenie za wskazanie. Warto wiedzieć, skąd ta nadzieja się wzięła i co się z nią stało.

Skąd hipoteza

Podstawą były analizy danych z rejestrów: w niektórych zestawieniach chorzy na cukrzycę przyjmujący metforminę żyli dłużej niż porównywane osoby bez cukrzycy. Wynik zaskakujący na tyle, że zwrócił uwagę na sam lek, a nie na chorobę.

Dochodzi do tego mechanizm. Metformina działa na szlaki wykrywające dostępność energii - te same, które uruchamia restrykcja kaloryczna i w które celuje rapamycyna. Jeśli te szlaki mają cokolwiek wspólnego ze starzeniem, metformina jest w odpowiednim miejscu.

Zastrzeżenie, które trzeba postawić od razu: dane z rejestrów pokazują skojarzenie, nie przyczynę. Osoby przyjmujące metforminę różnią się od reszty populacji na kilkanaście sposobów naraz, a chorzy, którym lekarz przepisuje właśnie ten lek, są zwykle w lepszym stanie niż ci, którzy wymagają insuliny. To jest podręcznikowy przykład sytuacji, w której korelacja mówi więcej o lekarzach niż o leku.

Po co naprawdę było TAME

Badanie zaprojektowano tak, żeby objąć kilka tysięcy osób w wieku 65-79 lat i sprawdzić, czy metformina odsuwa w czasie pojawienie się pierwszej z kilku dużych chorób: sercowo-naczyniowej, nowotworu, otępienia albo zgonu.

Główna stawka nie leżała jednak w wyniku, tylko w precedensie regulacyjnym. Dzisiaj lek rejestruje się na konkretną chorobę; „starzenie” nie jest chorobą, więc nie może być wskazaniem, a to blokuje finansowanie badań nad interwencjami działającymi na wiele chorób naraz. TAME miało przetrzeć tę ścieżkę - i dopiero potem miało znaczenie, którym lekiem.

Ten wątek prowadzimy osobno w tekście o tym, czy starzenie jest chorobą.

Dlaczego nie ruszyło

Powód jest prozaiczny i pouczający: metformina nie ma patentu.

Badanie kosztowałoby kilkadziesiąt milionów dolarów. Firma farmaceutyczna finansuje takie badanie wtedy, gdy wynik pozwoli jej sprzedawać lek drożej albo dłużej. Przy leku generycznym, produkowanym przez kilkunastu wytwórców, pozytywny wynik nie przynosi nikomu wyłączności.

Zostają środki publiczne i filantropia - i na nie badanie czeka od 2015 roku.

To jest jedna z najważniejszych obserwacji o całej tej dziedzinie: o tym, co zostanie sprawdzone, decyduje nie potencjał interwencji, tylko jej model biznesowy. Tani lek bez patentu może pozostać nieprzebadany właśnie dlatego, że jest tani.

Dwa wyniki, które ostudziły entuzjazm

W 2019 roku ukazały się dwa badania randomizowane u osób starszych, oba z tym samym wnioskiem, choć innym punktem końcowym:

• Metformina zniosła część adaptacji mitochondrialnych do treningu wytrzymałościowego.
• Metformina osłabiła przyrost masy mięśniowej przy treningu oporowym; było to badanie z placebo, podwójnie zaślepione i wieloośrodkowe.

Wniosek nie brzmi „metformina szkodzi”. Brzmi ostrożniej i ciekawiej: lek ingerujący w wykrywanie energii przez komórkę może tłumić także te odpowiedzi, na których nam zależy. Trening buduje mięśnie i mitochondria właśnie przez sygnał stresu metabolicznego, a metformina ten sygnał wycisza.

Dla osoby starszej, u której utrata mięśni jest samodzielnym czynnikiem ryzyka, to nie jest szczegół.

Co z tego wynika

Dla czytelnika: metformina jest przykładem hipotezy, która przez dekadę żyła w nagłówkach bez badania, które mogłoby ją potwierdzić lub obalić. Nie jest ani cudownym lekiem, ani obalonym mitem - jest niesprawdzona, i to jest cała odpowiedź.

Dla dziedziny: casus TAME pokazuje, gdzie naprawdę leży wąskie gardło badań nad starzeniem. Nie w biologii, tylko w tym, kto zapłaci za badanie, którego wynik nikomu nie da wyłączności. Dopóki to się nie zmieni, sprawdzane będą głównie substancje opatentowane - a niekoniecznie te najbardziej obiecujące.

Praktyczna zasada: przy każdym doniesieniu o „leku na starzenie” warto zapytać, czy istnieje badanie z randomizacją u ludzi bez choroby, na którą lek zarejestrowano. Przy metforminie odpowiedź brzmi: nie.